大师面对面|王宝成、夏建川、湛先保教授：挑战与机遇并存，免疫治疗发展还看今朝

胸腺法新是一种传统非特异性免疫治疗药物，可通过多种机制重塑机体的免疫状态并改善肿瘤免疫抑制微环境。近年来，胸腺法新与新型免疫治疗方法联合应用有诸多探索，两者联合取得了一定成效，未来仍须就联合用药方式进行深入探讨。

6月21至24日，第一届CSCO肿瘤支持与康复治疗学术年会暨第十四届全国癌症康复与姑息医学大会在苏州金鸡湖畔顺利举行。本届大会的主题是 “支持与姑息使癌症治疗更有效”，聚焦肿瘤支持与姑息治疗，吸引了全国肿瘤学界逾5000位专家学者及医药企业代表与会，通过深入广泛的学术交流及研究进展分享，共谋肿瘤支持与姑息治疗发展之路。

近年来，免疫治疗的发展方兴未艾，在肿瘤综合治疗中的重要地位愈加凸显。本次姑息会特别设置了免疫治疗专场，来自全国各地的肿瘤领域专家共聚一堂，就肿瘤免疫治疗的最新研究进展及面临挑战进行了探讨。会议期间，记者特别采访了解放军济南总医院王宝成教授、中山大学附属肿瘤医院夏建川教授及第二军医大学长海医院湛先保教授，邀请其就免疫治疗研究进展、联合用药等热点问题分享了自己的经验及看法。

专家访谈实录

王宝成教授采访视频

1. 请您为我们介绍一下免疫治疗的起源以及发展历史？

王宝成教授：免疫治疗是一种非常古老的治疗方法，我国在近千年前就有通过接种“人痘”以预防天花的历史。英国著名自然科学家李·约瑟教授在其撰写的中国科学技术史中曾指出，免疫治疗的起源在中国。“人痘”接种方法传入英国后约百年，英国琴纳才发明了牛痘治疗天花。真正的抗肿瘤免疫则开始于1891年纽约的一位医生William Coley，他发现患者在感染链球菌后出现高热，高热退去后肿瘤竟然奇迹般出现缓解，这种治疗方法被后世称为“科利（coley ）毒素”。在这之后，免疫抗原提呈、识别及杀伤的免疫学原理逐渐清晰，免疫治疗发展方兴未艾。

到上世纪70至80年代，单克隆抗体、细胞因子和类细胞因子（包括白细胞介素、干扰素、胸腺肽等）的出现，又极大地促进了免疫学的发展。近年来，免疫检查点抑制剂的出现又掀起了新一轮免疫治疗热潮，免疫检查点抑制剂从基本原理上逆转了肿瘤免疫抑制状态，是免疫治疗领域的重要药物。今年，我国批准了第一个免疫治疗药物纳武利尤单抗上市（中文名为欧狄沃），这具有划时代的意义，这意味着对于恶性肿瘤治疗，我们已经从传统的手术、化疗、放疗、靶向治疗过渡到了免疫治疗。所以，免疫治疗已经成为当今肿瘤治疗中最大的热点之一。

2. 作为CSCO免疫治疗专家委员会的主任委员，您在免疫治疗领域研究颇深，可否请您为我们介绍一下目前我国免疫治疗的发展现状？

王宝成教授：目前，我国免疫治疗发展现状与我国经济及科技发展相类似，有基础，有差距，也有进步，更有希望。近年来，我国细胞因子，包括免疫过继细胞治疗在临床应用广泛，发挥了良好作用。但我国免疫治疗发展距世界先进水平，特别是研发创新方面，仍有差距。可以说，我国免疫治疗正处于一个承前启后、快速发展的阶段。尤其是，国家通过政策支持、优先审评、纳入医保等一系列手段，支持鼓励药物创新，这让我们对我国免疫治疗的发展充满了信心。

3. 您认为未来我国免疫治疗的发展需要注意哪些问题？

王宝成教授：我国免疫治疗正处于发展热潮早期，学术界振奋于其良好疗效的同时，也需要认识到其未来发展仍面临诸多问题。第一，很多免疫治疗规律尚不清楚。第二，目前临床应用的免疫治疗标志物，还存在不特异、不长久、不持续的问题，应继续探索适合的免疫治疗标志物，以筛选获益人群。第三，部分肿瘤单用免疫治疗效果良好，但有些药物必须联合用药，但怎样联合、用药先后顺序及用药剂量仍是我们需要探索的问题。第四，免疫治疗的毒副反应独特，需关注可能出现的毒副反应，加强临床管理及患者宣教。

我们需要认识到，随着治疗的进一步发展，免疫检查点抑制剂等药物也可能会产生耐药，也会成为像传统药物胸腺法新一样的老药。新药老药各有各的作用机制，同时也发挥各自的作用。我可以打个比方，这两类免疫治疗药物中免疫检查点抑制剂就像高楼大厦中的钢筋水泥预制件一样，而传统的细胞因子类药物如胸腺法新则类似钢筋、水泥、沙子一样，想搭建高楼大厦，二者缺一不可。所以，我认为创新药物与传统药物的结合，是我们未来发展永恒的主题，永远不会过时。

夏建川教授采访视频

1. 目前CAR-T疗法在血液肿瘤中取得了令人鼓舞的疗效，但是在恶性实体肿瘤中疗效欠佳，您认为这是什么原因造成的？

夏建川教授：近年来，免疫细胞治疗的一个重大突破就是CAR-T的临床应用，特别是CAR-T在治疗血液肿瘤中取得了令人鼓舞的疗效。然而，CAR-T细胞治疗恶性实体肿瘤的疗效还未达到满意的效果，这其中原因主要包括恶性实体肿瘤的免疫微环境抑制以及肿瘤的异质性。这两大障碍导致了CAR-T细胞在治疗实体瘤过程中的疗效受到限制。因此，今后我们要研发新的能突破恶性实体瘤免疫微环境抑制和肿瘤异质性的免疫细胞治疗技术，包括新的CAR-T细胞技术，使CAR-T细胞在治疗恶性实体瘤中取得良好疗效，让广大患者获益。

2. 我国的体细胞免疫治疗已经发展了很多年，目前处在弯道超车追赶国际的阶段，但体细胞免疫治疗的临床应用却受到了限制，您认为这是什么原因？

夏建川教授：实际上，我国体细胞免疫治疗的临床应用已有十几年的时间。我们把体细胞免疫治疗和肿瘤常规治疗有机结合而制定的联合治疗方案，在肿瘤临床应用中取得了较好疗效。目前，体细胞免疫治疗在临床应用过程中受到限制，主要原因是缺乏相应的体细胞免疫治疗临床应用规范。因此，当务之急是建立体细胞免疫治疗临床应用的规范，在规范化的基础上安全有效地应用，以充分发挥免疫细胞在肿瘤治疗过程中的作用。

3. 您如何看待胸腺法新在肿瘤综合治疗中的应用？

夏建川教授：胸腺法新作为一种免疫增强剂，在肿瘤综合治疗中发挥了一定作用。例如，在中晚期肝癌的临床治疗中，我们会先采用手术、微创治疗等方法尽可能降低肿瘤负荷，之后会采用免疫细胞治疗、抗病毒治疗联合胸腺法新等组合方案进行治疗，该综合治疗方案在中晚期肝癌患者中取得了较好的疗效。

湛先保教授采访视频

1. 胃癌是我国最常见的恶性肿瘤之一，而目前晚期胃癌的临床治疗手段较为有限，请您介绍下目前免疫治疗在胃癌的研究进展及临床应用情况？

湛先保教授：根据2015年的统计资料，我国胃癌的发病率和病死率在所有恶性肿瘤中居于第2位。其中，大多数为局部晚期和转移性肿瘤，在治疗方面，以姑息性手段为主。免疫治疗是胃癌姑息治疗的重要手段，无论是免疫细胞治疗，还是免疫检查点抑制剂，都颇受关注。尤其是免疫检查点抑制剂，自ATTRACTION-2、KEYNOTE-059队列1的研究取得阳性结果以来，免疫检查点抑制剂已成为胃癌治疗探索的热点。但今年ASCO会议上报告的KEYNOTE-061研究结果提示PD-1单抗在胃癌的二线治疗中“折戟沉沙”，提示我们免疫检查点抑制剂的临床使用需要冷静理性，筛选富集有效人群是未来亟待解决的问题。尽管总体而言，KEYNOTE-061研究仅获得阴性结果，但亚组分析提示，PD-L1高表达和携带高度MSI-H/dMMR的患者仍然可从中获益，因此PD-L1和MSI-H/dMMR作为PD-1单抗疗效预测标志物的证据进一步得到了强化。

2. 您主持举办了第一届上海胃癌协作创新论坛，围绕现代防治理念、胃癌分子靶向与免疫治疗、胃癌体外药敏研究等主题展开了讨论，获得了热烈反响，您认为胃癌领域的创新研究该如何进行？

湛先保教授：创新探索有助于实现胃癌诊断和治疗效果的提高和突破。长海医院肿瘤科有志于加入国内外胃癌抗癌队伍，在防治胃癌的征途中做出应用的努力和贡献。近2年来，我们开展了一系列创新研究，包括肿瘤体外药敏检测、免疫细胞治疗等在内的创新转化医学课题进展得比较顺利。结合我们科室开展的工作，今年4月中旬，我们举办了第一届胃癌协作创新论坛，从参会代表的反馈来看，会议效果不错。根据我们的经验体会，开展胃癌领域的创新研究，需要因地制宜，结合自己的资源优势，设计好课题，按照规范的程序完成课题。这其中，提前设计、规范执行最为关键。长海医院胃癌病例资源丰富，取材手段多样便捷，临床科研团队协作精进，团队成员科研素质扎实，医院平台保障支持有力，这些都是确保我们顺利开展创新研究的必要条件。

3.联合治疗是未来的一个发展方向，如特异性免疫治疗和非特异性免疫治疗的联合，您认为这种联合治疗可以为患者带来怎样的获益？

湛先保教授：近年来，免疫治疗异军突起，受到广泛关注，在临床上取得了显著疗效，但仍然有较大局限性。首先，仅小部分患者可从中获益，如何筛选可能获益的患者，是未来我们需要重点关注的工作。其次，如何进一步提高免疫治疗的疗效是一个重要问题，这可以通过联合用药的方式实现，包括免疫治疗与放疗、化疗、靶向治疗乃至免疫治疗的联合都在探索中。在特异性免疫治疗和非特异性免疫治疗方面，我们知道胸腺法新是一种非特异性免疫调节剂，其作用机制较为广泛，对肿瘤细胞和免疫系统都有相应的调节作用，包括第一，胸腺法新可以上调肿瘤细胞MHC 分子的表达，使肿瘤相关抗原更易得到呈递和识别，被体内效应T细胞识别杀灭。第二，胸腺法新可调节T细胞、NK细胞以及DC细胞的成熟、分化及其功能。所以从理论上看，胸腺法新可以重塑机体的免疫状态并改善肿瘤免疫抑制微环境，为免疫检查点抑制剂发挥作用“打好基础”，既往在黑色素瘤、肺癌、肝癌的联合治疗中都取得了一定疗效。随着新的免疫检查点抑制剂以及免疫细胞治疗手段的丰富，胸腺法新如何与新型免疫治疗药物进行联合，还需要我们进一步开展相关研究。

专家简历

王宝成教授

解放军济南总医院副院长

原济南军区肿瘤研究所所长

中国临床肿瘤学会（CSCO）常务理事

CSCO免疫治疗专家委员会主任委员

CSCO药物安全专家委员会委员

CSCO肝癌专家委员会委员

CSCO恶性黑色素瘤专家委员会委员

全军肿瘤专业委员会副主任委员

山东省医师协会副会长

山东省抗癌协会化疗专业委员会副主任委员

夏建川教授

医学博士、博士生导师

中山大学附属肿瘤医院生物治疗中心主任

体细胞治疗与保健研究中心主任

中华医学生物免疫学会主任委员

中国医药质量管理协会细胞治疗质量控制和研究专业委员会主任委员

广东省细胞生物学学会理事长

广东省抗癌协会生物治疗专业委员会主任委员

广东省免疫与生物治疗专业委员会主任委员

中国医药生物技术协会常务理事

美国《Cancer Letter》杂志编委,《癌症》杂志常务编委，国家自然基金和广东省自然基金重点项目评审专家

湛先保教授

主任医师、教授、博士生导师

第二军医大学长海医院肿瘤科主任

中华医学会肿瘤分会胃肠肿瘤学组委员

中国医师协会胰腺病专委会常委

中国抗癌协会胰腺癌专委会委员

中国抗癌协会癌症康复与姑息治疗学会委员

中国临床肿瘤学会免疫治疗专委会委员

上海市医学会肿瘤学分会委员

上海市抗癌协会胃癌分子靶向与免疫治疗专委会主委

海峡两岸医药卫生交流协会精准医疗分会主委

编辑|刘茜（中国医学论坛报）