华西医院莫显明教授：如何让肿瘤异质性显山露水？

编者按：肿瘤异质性是恶性肿瘤的重要特征，是引发癌症患者药物耐受性和疗法失败的主要原因，也是近期肿瘤研究热点。随着基因组测序技术的快速进步以及生物信息与大数据科学的交叉应用在肿瘤研究中不断取得的突破，加速了研究人员对肿瘤异质性的认识，并提出了以个体化医疗为基础的“精准医学(precision medicine)”模式。深入解析肿瘤异质性的生物学特性及产生机制，对以个性化治疗为目标的精准医学模式的转变具有重要意义。为此，生物谷专访了四川大学华西医院莫显明教授。

生物谷：莫教授，您好！非常荣幸能邀请到您参加生物谷举办的“2017肿瘤异质性研讨会”。随着基因组测序技术的快速进步以及生物信息与大数据科学的交叉应用在肿瘤研究中不断取得的突破，加速了研究人员对肿瘤异质性的认识，并提出了以个体化医疗为基础的“精准医学(precision medicine)”模式。您怎么看待肿瘤异质性的研究对精准医学带来的影响？

回答：精准医学按字面理解应该是对疾病的病因、发病机制、病程进展过程与转归、病变的影像与外周血表型、器官功能变化表征、病理表型、病变诊断、疾病管理、疾病治疗、预后判断等有一个准确的认知。大数据的应用，可在以上诸多方面提供一个统计模型，提高对疾病，特别是对年龄相关性疾病认知程度，从而更加准确的诊断、管理、治疗疾病、并更好判断疾病的预后走势，更好的改善病人预后，提高病人特别是年龄相关性疾病包括肿瘤病人的生存与生活质量。大样本的基因测序，是众多疾病大数据的一种类型，按目前的技术包含了基因组DNA测序与RNA测序两类，这两类测序还可以细分，如RNA测序有表达谱测序、非编码RNA测序等。疾病标本大样本测序，获得的是大数据，最后形成统计模型，可以为疾病提供基础性工作数据，特别是在病因和发病机制方面提供线索。总之，大数据提供的是疾病统计模型，而不是疾病的规律。需要明确两方面的认识，一是统计模型可能非常接近疾病规律，但不能替代疾病规律；另一方面统计模型体现疾病的普适性。在日常的医疗行为中，需要大数据提供的统计模型指导病人的诊断、管理与治疗。然而在分析大数据时，通常会显示出疾病个体间的差异性，因此，需要对每一个病人的疾病进行准确的认识，得到单个病人准确的诊断、合适的病人管理、恰当的治疗，以获得良好的预期与满意的预后。对患病病人包括肿瘤病人个体间差异也即疾病异质性的探索与研究，可为个体病人疾病发生发展和转归提供更加准确的认识，为病人提供更准确的诊断、专属的管理和治疗方案，使病人能够获得更好的预期与预后。肿瘤病人的异质性研究，可为肿瘤的精准医学统计模型提供数据，优化肿瘤的统计模型，使统计模型更接近肿瘤的规律，提高认识肿瘤的准确性。

生物谷：您能谈谈您对肿瘤异质性这个概念的理解，以及可以从哪些方面深入研究肿瘤异质性吗？肿瘤异质性的研究对肿瘤治疗有哪些帮助？

回答：肿瘤的异质性包含了群体，个体以及癌组织三个层面。在群体层面，在相同人种和环境背景甚至遗传背景高度相同或相同的人群中，发生肿瘤是有差异的，仅有小部份的个体发生肿瘤；在患肿瘤的个体中，不是所有的病人均患有一种或几种肿瘤，病人患有的肿瘤种类是有区别，在患相同种类肿瘤的病人中，每一个个体病人的肿瘤表型形式是有区别；在来自同一病人的癌组织中，不同部位癌细胞分布与分化程度，以及癌组织的支持组织包括血管构成，神经组织，细胞外基质的分布和构成是有区别的。对于肿瘤的异质性研究，可以从上面三个方面进行探讨与研究，重点应该放在癌组织异质性的研究上。群体层面研究肿瘤异质性，可以提供环境因素包括生活方式，饮食以及偶发突变等导致肿瘤发生的因素，为肿瘤的预防提供证据；在个体层面肿瘤异质性的研究，可提供不同肿瘤发生遗传的背景和方式等；在癌组织层面肿瘤异质性的研究，可以提供病人个体差异性肿瘤发生的病因，发病机制，病程进展过程与转归，病变的影像与外周血表型，器官功能变化表征，病理表型等证据，为单个病人提供差异性的准确诊断，制定适合病人的管理和恰当的治疗方案，以获得良好的预期与满意的预后。

生物谷: 近年来，肿瘤免疫疗法的良好疗效受到极大的鼓舞，得到了全球研究者的高度重视。那么，我们该如何选择免疫治疗的作用靶点，治疗的难点在哪里？从目前肿瘤干细胞的研究进展来看，我们是否有希望可以攻克这一难关？

回答：免疫疗法的靶点选择应该是肿瘤细胞表面的特异性抗原结构。目前免疫疗法所选择的抗原在正常细胞表面均存在，在进行免疫治疗时，活化的免疫细胞除攻击肿瘤细胞外，同时可攻击正常的细胞，只不过在癌症病人的治疗中，是两害取其轻。肿瘤免疫疗法的难点是寻找到肿瘤细胞表面的特异性抗原，如果有了肿瘤细胞表面特异性抗原，那么免疫疗法就能获得良好的效果并解除免疫疗法的副作用。从我们在肿瘤干细胞研究中获得的结果看，寻找到肿瘤细胞表面的特异性抗原是有可能的，以此为基础，形成特异性的免疫疗法，可获得有效的免疫治疗方案。

生物谷:目前，在临床上，肿瘤干细胞是否得到应用？您认为将来在临床应用方面的前景如何？

回答：目前还没有基于肿瘤干细胞的临床应用。肿瘤干细胞是存在于肿瘤组织内一类具有组织干细胞性质的肿瘤细胞，对放疗和化疗有抵抗，是肿瘤残留、复发与转移的主要细胞来源，因此，临床上在治疗和管理肿瘤病人时，是应该重点关注的一类细胞。因此，对肿瘤干细胞的自我更新，分化等能力的认识，可以发展出特异的针对肿瘤干细胞的治疗方案，以清除肿瘤干细胞，使肿瘤的生长缺少细胞来源，达到抑制和限制肿瘤的目的，为其他治疗特别是手术治疗肿瘤提供一个能够操作的时间窗口。可以预期，基于肿瘤干细胞发展出的治疗方案，能够真正抑制肿瘤的生长，改善病人的生存和生活状态。

莫显明教授将作为演讲嘉宾参加5月11-12日由生物谷主办的2017（第二届）肿瘤异质性研讨会，并作“癌组织内成份来源与构筑-异质性的形成方式？”的报告，欢迎相关领域老师拔冗莅临。

莫显明华西医院内科学教授

华西医大医学硕士，协和医大医学博士，先后在德国洪堡大学Franz-Volhard医院分子心血管病博士后，德国Max- Delbruck分子医学中心助理科学家，在美国佐治亚医学院分子医学与遗传学研究所博士后，美国佐治亚医学院医学系助理科学家，德国Max-Delbruck分子医学中心高级科学家和博士生指导教师。2006年7月始：华西医院生物治疗国家重点实验室干细胞生物学实验室主任，教授。

学术成就：确定V(D)J切割复合物RAG的生物化学结构；获得DNA双链断裂修复复合物成分Ku80具有调控转录延伸的功能；证明信息通道转录媒介子复合物的组分构成而调控特异转录因子的转录活性；探明癌基因v-Myb致癌机制；获得早期胚胎发育中YSL的细胞核分裂对原肠运动的调控作用及调控Wnt上游调控分子；分离获得病人胃癌肿瘤干细胞和胃癌病人外周血内的循环肿瘤干细胞，获得癌组织成份来源方式与癌组织构筑等。

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